Глюкокортикостероиды: когда назначают, правила приема


В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников, так и их синтетические аналоги:
•с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол)
•их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др.
•включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др.

Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов:
•адаптогенный
•противовоспалительный
•обезболивающий
•жаропонижающий
•неспецифический мембраностабилизирующий
•противоотечный
•противоаллергический
•иммуносупрессивный
•гематологический
•гемодинамический
•противошоковый
•антитоксический
•противорвотный и др.
делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны.

Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

Заместительная терапия

, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон, обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.

При блокирующей (подавляющей) терапии

используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.

Большинство показаний к фармакодинамической терапии

базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией.

Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

начиная с наименьшей возможной дозы

, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;

начиная с максимальных суточных доз,

их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:
•в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
•при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
•при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Режима дозирования:
•Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день.
•Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной.
•Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии
.
•Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу»
.
•Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу»
.
•Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект.

При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон. В настоящий момент метилпреднизолон широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон.

Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан).

Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:
•соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
•о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах
.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Методы контроля нежелательных реакций при пременении ГКС
1.Наблюдение за динамикой массы тела.
2.Контроль артериального давления
.
3.Исследование сахара крови и мочи.
4.Контроль электролитного состава плазмы
. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
5.Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта
. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
6.Контроль за состоянием костно-мышечной системы
. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей. Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны.Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения — асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.
7.Офтальмологическое обследование
. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.
8.Контроль за развитием инфекционных осложнений.

ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Доза.

При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.

Длительность курса.

При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолонав сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.

Время приема.

Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

Вид препарата.

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов – триамценалона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.

Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов
Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности
1.За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
2.Максимально широко использовать альтернирующую терапию
.
3.При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
4.После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях
. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.

Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов:
•Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды)
•Психические заболевания, эпилепсия
•Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
•Выраженный остеопороз
•Тяжёлая артериальная гипертензия
•Тяжёлая сердечная недостаточность

Источник: vmede.org

Для правильной, слаженной работы каждого органа и системы организма необходимо поддержание нормального уровня гормонов. Надпочечники – парные железы внутренней секреции. Это составляющая эндокринной регулирующей системы, контролирующей все происходящие в теле человека процессы. Главная функция надпочечников – продуцирование гормонов, получивших название кортикостероидов. Они поддерживают иммунные силы, защищают организм от вредных внешних факторов, подавляют воспаление, регулируют метаболизм и другие важнейшие физиологические процессы. В зависимости от выполняемых функций различают глюкокортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) и минералокортикоидные. Роль глюкокортикостероидов впервые открыл врач-ревматолог Ф. Хенч в 2020 году. Он заметил, что у женщины, страдающей ревматоидным артритом, в период беременности выраженность суставного синдрома значительно снизилась. Это дало начало созданию аналогов производимых корой надпочечников глюкокортикостероидов и их широкому применению в клинической медицине.

Какие бывают глюкокортикостероиды

Что такое глюкокортикостероиды? — Все лекарства, входящие в группу – стероиды, обладают определенной биологической активностью. Их разделяют на вещества природного (кортизон, гидрокортизон) и синтетического происхождения (синтезированные аналоги естественных гормонов, производные, в т.ч. фторированные, наиболее активного природного гормона гидрокортизона). Искусственно созданные вещества действуют сильнее, используются в меньшей дозировке, не влияют на минеральный обмен. Их применение не вызывает больших рисков развития побочных эффектов. Наиболее клинически значимая классификация глюкокортикостероидов – по длительности лечебного воздействия. Согласно этим параметрам выделяют препараты:

  • Короткого действия – с продолжительностью биологического периода полувыведения 8-12 час. Это базовые средства для лечения кожных патологий, воспалительных и аллергических проявлений, обычно применяются наружно, в этом случае оказывают наименьшее воздействие на водно-солевой баланс. Таблетки и инъекции используются преимущественно в качестве заместительной гормональной терапии, при снижении или прекращении их естественной выработки.

  • Со средней продолжительностью эффекта – с периодом полужизни 18-36 час. Наиболее используемая в клинической практике группа препаратов. По силе эффекта в 5 раз превосходят глюкокортикостероиды короткого действия, уступая им в минералокортикоидной активности, реже вызывают неблагоприятные для организма явления.


  • Пролонгированные – препараты с активным компонентом, концентрация которого сократится в плазме вдвое через 36-54 ч. Оказываемый противовоспалительный эффект таких лекарств в 6-7 раз сильнее Преднизолона, они не оказывают влияние на процессы минерального обмена. При их применении часто возникают различные побочные реакции. Не рекомендуются к длительному приему.

Как действуют глюкокортикостероиды

Оказываемые глюкокортикостероидами обширные и многогранные эффекты обусловлены способностью молекулы активного вещества проникать через мембрану внутрь клетки и действовать на генетический аппарат на уровне транскрипции и процессинга рибонуклеиновой кислоты. Связываясь с цитоплазматическими рецепторами, располагающимися внутри клеток-мишеней, они образуют активный комплекс, который проникает в клеточное ядро и влияет на синтез активаторных белков, являющихся естественными регуляторами генов. Взаимодействуя с ядерными факторами, глюкокортикостероиды меняют иммунный ответ, прямо и опосредовано уменьшают образование веществ, способствующих развитию воспаления – простагландинов, липидных высокоактивных медиаторов воспаления лейкотриенов, мембранных фосфолипидных медиаторов ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов). Полный же механизм влияния до конца еще не изучен.

Для развития геномных эффектов требуется от получаса до нескольких часов. При приеме более высоких доз реализуются негеномные или рецептор-опосредованные эффекты. Действие глюкокортикостероидов в таком случае проявляется уже через 1-2 минуты после применения. Способность быстро, в течение нескольких секунд, воздействовать на мембраны клеток-мишеней, меняя их физико-химические свойства и уменьшая процесс высвобождения аллергических и воспалительных медиаторов, позволяет моментально облегчить состояние больного и спасти ему жизнь. Основные эффекты от приема глюкокортикостероидов следующие:

  • противовоспалительное действие – угнетают воспалительные явления любого характера и стадии развития, уменьшаю проницаемость клеточной оболочки для воспалительных медиаторов, миграцию иммунных клеток в очаг воспаления;

  • противошоковое, антистрессовое – повышают артериальное давление, стимулируют продуцирование большого количества кровяных телец, что позволяет бороться с шоковым состоянием, быстро восполнить кровопотерю;


  • иммунорегулирующее влияние – в низких дозах незначительно повышают иммунитет, в высоких концентрациях во много раз подавляют функции иммунной системы, что обуславливает применение глюкокортикостероидов в трансплантологии при пересадке тканей и органов – костного мозга, почек, при лучевой, химиотерапии злокачественных новообразований, в ходе лечения аутоиммунных заболеваний;

  • влияют на обмен веществ – замедляют выведение натрия из организма, воды, хлора, усиливают вымывание калия и кальция из костей, подавляют его усвоение. Повышают уровень глюкозы, ухудшают переработку сахара, нарушают обмен протеинов, липидов, перераспределяя подкожную жировую клетчатку – увеличивая ее объем на лице, шее, груди и уменьшая в области конечностей. Способствуют атрофии мышц, появлению растяжек на коже, замедленному рубцеванию ран, кровоизлияниям, развитию остеопороза;

  • антиаллергическое воздействие – подавляют клинические проявления аллергии;


  • обезболивание – уменьшают выраженность болевых ощущений, улучшают функциональность суставов;

  • жаропонижающий, противоотечный эффект – устраняют лихорадочное состояние, уменьшают или полностью снимают отеки, в т.ч. слизистых оболочек;

  • адаптогенный – повышают сопротивляемость организма к вредным воздействиям физических, химических, биологических факторов;


  • облегчают работу сердца и сосудов – снижают проницаемость капилляров, тонизируют, укрепляют стенки сосудов, нормализуют сократительную функцию сердечной мышцы;

  • влияют на эндокринную систему – уменьшают выработку половых гормонов, подавляют связь между различными частями мозга и надпочечниками, взаимодействует с другими гормонами, понижает чувствительность к ним тканей;

  • гемодинамический, гематологический эффект – сильно меняет картину крови, вызывает дефицит лимфоцитов, клеток лейкоцитарного ряда, стимулирует выработку тромбоцитов, эритроцитов.

Показания к применению

Широкий спектр фармакологического действия делает глюкокортикостероиды практически универсальными препаратами. Кроме самостоятельных лечебных свойств они обладают способностью усиливать действие других лекарств. Это позволяет использовать их в лечении тяжелых, неподдающихся терапии нестероидными противовоспалительными средствами, заболеваний позвоночника и суставов, требующих комплексной терапии. Так, лечение глюкокортикостероидами показано при следующих патологиях:

  • воспаление отдельных суставов, мелких и крупных, сопровождающееся выраженной отечностью, сильными болями, быстрым накоплением в тканях и полости сустава выделяющейся из кровеносных сосудов воспалительной жидкости, что чревато скорым разрушением суставного хряща;

  • поражение соединительной ткани суставов, сухожилий и прочих органов, вызванное аутоиммунными или ревматическими заболеваниями – системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена, Стилла, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулиты;


  • неинфекционные изменения сустава – деформирующий артроз, ревматоидный артрит;

  • воспалительные процессы в синовиальной, суставной сумке, в спинном мозге и оболочках;

  • травмы позвоночника, послеоперационный период;


  • поражение осевого скелета, периферических суставов при болезни Бехтерева.

Помимо ревматологии терапия глюкокортикостероидами назначается во многих других областях клинической медицины. Показанием к назначению являются:


  • дыхательная недостаточность – интерстициальная пневмония, бронхиальная астма, астматический статус, ХОБЛ;

  • экссудативная энтеропатия, целиакия, воспалительные заболевания ЖКТ – болезнь Крона, язвенный колит;

  • расстройство функционирования почек, вирусный, хронический гепатит, цирроз печени, клубочковый нефрит, надпочечниковая недостаточность;


  • кожные болезни – дерматиты, чешуйчатый лишай, экзема, заболевания неврогенно-аллергического типа;

  • патологии нервной системы, оптический неврит, неинфекционное воспаление роговицы, конъюнктивной, радужной оболочки, цилиарного тела глазного яблока, склерит глаза, увеит;

  • острое и хроническое воспаление уха, слизистой оболочки носа, экзема наружного уха;


  • гематологические патологии, тиреотоксикоз щитовидной железы, отторжение трансплантата, поражение миокарда;

  • аллергические реакции, онкологические процессы, травматический шок.

Правила приема

Дозировка и схема приема зависят от способа введения. Не рекомендуется делить суточную дозу на 3 приема, принимать ГК предпочтительнее утром или в утренние и вечерние часы. Для каждого заболевания назначается определенная форма препарата. Их существует несколько:


  • Таблетки глюкокортикостероиды – применяются при системных заболеваниях, хронических патологиях. Это основной способ применения. В зависимости от степени активности недуга назначается единовременный прием или курсовой, продолжительностью не более месяца. Дозировка суточная, определяется исходя из веса пациента, и составляет обычно 1 мг/кг. Таблетки быстро и практически полностью усваиваются. Принимать следует отдельно от пищи, т.к. она замедляет всасывание.

  • Инъекционные формы препаратов – наиболее эффективный способ введения, отличаются максимальной длительностью действия. Выпускаются в виде эфиров, раствора для внутрисуставных, внутримышечных инъекций и для внутривенного вливания. Начинают действовать не сразу – эффект развивается спустя несколько часов, а у плохо растворимых в воде суспензий спустя 1-2 суток, максимально 4-8. Эффект длится до 1 месяца. Растворимые в воде глюкокортикостероиды действуют быстро, но кратковременно. Практикуются в неотложных ситуациях, при шоковых состояниях, тяжелых формах аллергии – вводятся внутривенно или внутрь мышцы. Внутрисуставные инъекции применяются чаще всего, т.к. действуют локально, сильно не влияя на другие системы. Ставят укол однократно, затем в течение недели определяют реакцию организма на гормон, при благоприятном прогнозе – повторный прием.

  • Ингаляционные препараты – назначаются при болезнях дыхательных путей. Гормоны доставляются в пораженный орган с помощью небулайзера, в кровь не всасываются, системно не действуют. Эффект медленный – наступает через 7 дней, достигая максимума через 6 недель.


  • Топические – используются для лечения кожной аллергии, дерматитов, подкожных воспалений. Наносятся на кожу непосредственно в области поражения – местные препараты, выпускаются в виде мазей, лосьонов, гелей, кремов. Системная абсорбция активного вещества при таком способе приема – 5%. Лосьоны удобны для нанесения на волосяную часть головы, мази более жирные – их выбирают для сухой кожи, кремы быстро впитываются, их рекомендуют при опрелостях. Следует учитывать, что используемые в дерматологии более мощные глюкокортикостероиды оказывают меньше побочных реакций, чем препараты слабой силы действия.

Чтобы добиться большего терапевтического эффекта в случае тяжелых, прогрессирующих воспалительных процессов, острых рецидивов, инъекции внутрь сустава сочетают с укороченным курсом таблеток.

Для скорейшего снятия болезненных симптомов в период обострения применяют также пульс-терапию – быстрое, в течение 0,5-1 ч. вливание больших доз препарата. Системные заболевания часто требуют длительной, многолетней терапии.

Противопоказания к применению

При одноразовом приеме установлено единственное ограничение – индивидуальная непереносимость препаратов этого ряда. Продолжительный прием разрешен не всем. При необходимости использования этих сильнодействующих средств, следует исключить наличие следующих состояний:

  • диабет, сильная степень ожирения, нейроэндокринное расстройство;


  • инфекционное заражение крови, нарушение свертывания, частые носовые кровотечения;

  • туберкулез, иммунодефицит, сифилис, гнойные инфекции, микозы;

  • прогрессирующий остеопороз костей, инфекционные артриты, переломы, операции на суставах;


  • нарушение психической деятельности, гипертензия, тромбоэмболия;

  • болезни ЖКТ, тяжелая почечная недостаточность, эрозивно-язвенные поражения;

  • повышенное внутриглазное давление, заболевания роговицы;


  • период вынашивания ребенка, грудного вскармливания, в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации.

Побочные действия

Изменение гормонального баланса приводит к многочисленным нежелательным последствиям. Они проявляются в разной степени и форме, поэтому назначается препарат только квалифицированным врачом и в исключительных случаях. Глюкокортикостероиды способны вызвать следующие побочные эффекты:

  • нервно-мышечные заболевания, остеопороз, переломы, некроз кости;


  • истончение кожи, облысение, замедление рубцевания, угревая сыпь;

  • психические нарушения, депрессия, инсомния;

  • охриплость, проблемы со зрением, катаракта глаза, смещение глазного яблока;


  • атеросклероз, повышенное давление, сердечная недостаточность;

  • надпочечниковая недостаточность, сбои в работе эндокринной системы, обмена веществ, высокий уровень глюкозы;

  • нарушение функций пищеварения, репродуктивной системы, кровотечения, молочница;


  • повышенная отечность, боли в желудке, кашель, диспепсия.

Часто назначаемые препараты

Из группы препаратов короткого действия часто назначают:


  • мазь с глюкокортикостероидами Гидрокортизон 1%, 10г – 28 руб., глазная мазь 0,5%, 5г – 56, Россия; Латикорт 0,1%, 15г – 147 руб., Польша; Локоид 0,1%, 30г – 290 руб., Италия;

  • суспензия для инъекций Гидрокортизон-Рихтер, флакон 5 мл – 230 руб., Венгрия;

  • эмульсия Локоид Крело 0,1%, 30г – 315 руб., Италия;


  • таблетки Кортеф 0,01, 100 шт. – 415 руб., Канада; Кортизон 0,025, 80 шт. – 900, Россия;

  • лиофилизированный порошок для в/в, в/м Солу-Кортеф 0,1, 100 мг – 94 руб., Бельгия.

Наиболее востребованные – представители группы глюкокортикостероидов с эффектом средней продолжительности:


  • таблетки Медрол 0,032, 20 шт. – 660 руб., Италия; Метипред 0,004, 30 шт. – 204, Финляндия; Преднизолон 0,05 100 шт. – 70, Россия; Кеналог 0,004, 50 шт. – 374, Словения; Полькортолон 0,004, 50 шт. – 393, Польша;

  • лиофилизат для в/в, в/м Солу-Медрол 1,0, 15,6 мл – 473 руб., Бельгия;

  • раствор для в/в, в/м инъекций Преднизолон Буфус 0,03, 10 ампул – 162 руб., Россия; Медопред 0,03, 10 ампул – 153, Кипр; Преднизол 3%, 3 амп. – 33, Индия;


  • мазь Преднизолон 0,5%, 15г – 33, Россия; Фторокорт 0,1%, 15г – 260, Венгрия.

Длительным действием обладают:

  • таблетки Мегадексан 10 мг, 60 шт. – 493, Россия; Дексаметазон 0,0005, 10 шт. – 20, Украина;


  • крем Целестодерм 0,1%, 30г – 330, Бельгия; Белодерм 0,05%, 30г – 210, Хорватия; Акридерм 0,05%, 30г – 166, Россия;

  • суспензия для инъекций 0,002, 1 амп. – 206, Бельгия;

  • капли глазные Максидекс 0,1%, 5 мл – 310, Бельгия; Офтан-Дексаметазон 0,001, 5 мл – 220, Финляндия; Дексаметазон 0,1%, 10 мл – 120, Румыния;


  • раствор для инъекций Дексаметазон 0,004, 10 амп. – 76, Россия; 25 амп. – 160, Индия; Дексаметазон-Виал 0,004, 25 амп. – 116, Китай.

Меры безопасности, лекарственные взаимодействия

Глюкокортикостероиды – мощное средство терапии, пациентам, нуждающимся в их приеме, рекомендуется лечение в условиях стационара. Это постоянный лечебный контроль, возможность оперативно сдавать все необходимые анализы (лабораторные, УЗИ, ЭКГ), наблюдение специалиста за реакцией организма, при необходимости корректировка схемы лечения. Важно учитывать наличие синдрома отмены, что требует постепенной снижения дозировки, чтобы не допустить аддисонического криза. одновременный прием с другими препаратами. В ходе лечения глюкокортикостероидами следует соблюдать определенные меры безопасности:


  • Принимать минимальную дозу, не превышать установленную врачом суточную дозировку и кратность приема.

  • Во избежание зависимости не допускать неоправданно продолжительного лечения с использованием ГК.

  • Перед внутрисуставным введением необходимо удалить скопившийся в полости сустава экссудат, не допускать попадание препарата в суставную полость и мышечную ткань.


  • Внутрисуставные и внутривенные инъекции выполняются специалистом в условиях особой стерильности, соблюдать ограничение – не более 3-4 уколов в один сустав в течение года.

  • Капли и мази не наносить на инфицированную поверхность кожи или слизистой.

  • После проведения ингаляций тщательно полоскать рот.


  • Скорректировать питание и образ жизни – отказаться от алкоголя, курения, добавить физической активности, обогатить рацион кальций и витамин Д содержащими продуктами.

  • Запрещено совмещать ГК с введением живых вакцин.

  • Не допускать совместного приема с любым другим лекарством без предварительной консультации с врачом.

Следование этим несложным правилам позволит справиться с тяжелым воспалительным процессом, хронической патологией, аллергией, прогрессирующим суставным заболеванием без риска серьезных побочных эффектов. Самолечение и неграмотно подобранная дозировка может закончиться различными осложнениями – гормональным сбоем, диабетом или остеопорозом.

Источник: proartrit.ru

Показания к применению:

Ревматология:

  • СКВ

  • ДМ (ПМ)

  • Ревматическая полимиалгия

  • Смешанное заболевание соединительной ткани

  • Некоторые формы РА

  • Болезнь (синдром) Шегрена

  • ССД

  • Системные васкулиты и др.

Пульмонология:

  • Бронхиальная астма

  • Хроническая обструктивная болезнь легких

  • Фиброзирующие альвеолиты

Гастроэнтерология:

  • Неспецефический язвенный колит

  • Болезнь Крона

  • Глютеновая энтеропатия

  • Синдром экссудативной энтеропатии

  • Некоторые формы хронических активных гепатитов

Нефрология:

  • Нефротический синдром при хроническом гломерулонефрите

Дерматология:

  • Псориаз

  • Экзема

  • Нейродермит

  • Контактный дерматит

  • Себорейный дерматит

  • Атопический дерматит

  • Красный плоский лишай

  • Красная дискоидная волчанка

  • Эритродермия

Неврология:

  • Острый неврит зрительного нерва

  • Острая травма спинного мозга

  • Рассеянный склероз

Офтальмология:

  • Ирит, иридоциклит неинфекционной этиологии

  • Склерит, кератит, увеит неинфекционной этиологии

  • Тяжелые формы конъюнктивита неинфекционной этиологии

Отолярингология:

  • Острый и хронический наружный отит

  • экзема наружного слухового прохода

  • Аллергический и вазоматорный ринит

Гематология:

  • Тромбоцитопеническая пурпура и др.

Трансплантология:

  • Реакция отторжения трансплантата

Противопоказания к применению:

  • Гиперчувствительность.

  • Тяжелые инфекции (кроме септического шока и туберкулезного менингита), ветряная оспа, иммунизация живыми вакцинами

Глюкокортикостероиды с осторожностью следует назначать при:

    • Гипотиреозе

    • Сахарном диабете

    • Циррозе печени

    • Язвенном колите

    • Язве желудка и 12 п.к.

    • Психических заболеваниях

    • Артериальной гипертензии

    • Застойной сердечной недостаточности

    • Склонности к тромбообразованию

    • Глаукоме, катаракте

    • Туберкулезе

    Глава 8 виды и способы применения глюкокортикостероидов

    Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

    Заместительная терапия

    Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 дозы вечером. Другие ГК принимают один раз в день утром.

    Супрессивная терапия

    Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции АКТГ и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день.

    Фармакодинамическая терапия

    Представляет собой наиболее частый вариант использования ГК, которые при этом также назначают в фармакологических дозах.

    Дозы гк, мг/сутки (в пересчете на преднизолон):

    • Низкие менее 7,5 мг

    • Средние 7,5-30 мг

    • Высокие 30-100 мг

    • Очень высокие более 100 мг

    • Пульс-терапия более 250 мг

    Варианты фармакодинамической терапии глюкокортикостероидов:

    1. Системная (низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, “мини-пульс” терапия, сочетанная (в первую очередь с цитотостатиками).

    2. Локальная (внутрисуставное, внутриректальное и др.)

    3. Местная (мази, капли, аэрозоль)

    ГЛАВА 9

    Системная терапия глюкокортиКОСТЕРОидами

    В таблице 8 представлены режимы дозирования ГК при системной фармакодинамической терапии.

    Таблица 8

    Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной терапии

    Режим дозирования

    Показания

    Комментарий

    Эффектив-ность

    НР

    Внутрь, низкая доза (менее 10 мг преднизолона) 1 раз в день

    Поддержи-вающая терапия

    Физиологи-ческая доза, ослабление симптомов болезни

    +

    +

    Средняя доза (более 10 мг преднизоло-на), альтерниирую-щая схема (через день)

    Заболева-ния легкой и средней тяжести; поддержи-вающая терапия

    Более редкое развитие нежелательных реакций, меньшее подавление

    ГГНС

    ++

    +

    Умеренная/высокая доза 1 раз в день

    Контроль активности заболева-ния

    Хороший эффект при многих РЗ, меньше НР, чем при разделении на несколько приемов

    ++

    ++

    Умеренная/высокая доза в несколько приемов

    Быстрый контроль активности заболева-ния

    Лучший эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы

    +++

    +++

    «Мини-пульс» (120-240 мг преднизолона в течение 2-5 дней)

    Быстрый контроль активности тяжелого заболева-ния

    Более быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы

    +++

    ++

    Режим дозирования

    Показания

    Комментарий

    Эффектив-ность

    НР

    В/м депо-ГК

    Ограниченное использование

    Временное улучшение состояния

    ++

    ++

    Внутривенно пульс-терапия мега- дозами метипреда

    Неотлож-ная терапия тяжелых, угрожаю-щих жизни состояний

    Быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы

    ++++

    ++++

    Примечание: ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, НР- нежелательные реакции.

    Основной способ назначения ГК – внутрь. Количество препарата в одной таблетке приблизительно отражает соотношение эквивалентных доз различных стероидных гормонов (табл. 1).

    При внутримышечном или внутривенном введении ГК они метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем, их действие оказывается более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. Поэтому для получения эквивалентного лечебного эффекта парентерально приходится вводить дозы в 3 и даже в 4 раза больше, чем при назначении внутрь.

    Учитывая циркадный физиологический ритм выделения ГК, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу ГК на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием ГК в утренние часы снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитие остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. В большинстве случаев большую часть ГК (2/3-3/4) следует принимать утром, а оставшуюся около полудня. Вторым вариантом является прием в виде одной утренней дозы.

    Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов

    Отмена ГК после длительного приема должна проводиться постепенно. Режим снижения дозы и отмены ГК зависит от длительности приема ГК. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5 мг преднизолона каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо снижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг преднизолона. Ниже представлены возможные схемы снижения дозы ГК (табл. 9).

    Таблица 9

    Соседние файлы в предмете Госпитальная терапия

    • #
    • #
    • #
    Источник: studfile.net

    Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани. ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.

    Выделяют следующие варианты ГК-терапии:

    1. Системная:

    • среднетерапевтические дозы
    • альтернирующая терапия
    • пульс-терапия
    • «мини-пульс» терапия
    • сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)

    2. Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);

    3. Местная (мази, капли, аэрозоль).

    Системная терапия ГКС – один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.

    В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:

    • Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
    • Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
    • Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
    • Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
    • Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.

    При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.

    Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса. ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.

    Ø Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.

    Ø При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы – преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.

    Ø В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).

    Ø Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:

    ü необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;

    ü при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;

    ü при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.

    Ø В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.

    Ø Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.

    Ø В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.

    Ø Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.

    ü Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.

    ü Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.

    ü В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.

    ü Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.

    ü В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.

    ü Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.

    ü С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.

    ü При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.

    При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.

    Дата добавления: 2015-05-30; просмотров: 2233; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных |

    Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

    Читайте также:

    1. Casus, vis maior: понятие, виды. Применение правил «Casum sentit dominus» и «Periculum est emptoris».
    2. VST-инструменты, виды, классификация, применение.
    3. а также применением различных схем ухода от налогообложения
    4. А. Приемы, имеющие широкое применение на всех этапах.
    5. Агглютинирующие адсорбированные сыворотки. Приготовление, применение.
    6. Акустические материалы. Назначение, основные свойства, применение.
    7. Аллергические пробы, их сущность, применение в диагностике инфекционных болезней.
    8. Алюминиевые сплавы. Классификация. Маркировка. Применение.
    9. Анализ конфликта с применением метода «Картография конфликта».
    10. Анатоксины. Получение, очистка, титрование, применение.
    11. Ангидритовые вяжущие вещества. Производство, свойства, применение.
    12. Антитоксические сыворотки. Получение, очистка, титрование, применение. Осложнения при использовании и их предупреждение.

    Источник: studopedia.ru